수지상세포 활성화는 면역체계가 췌장암을 발견하는데 도움은 준다

과학자들은 면역체계를 자극하여 암을 퇴치하는 치료인 면역요법이 폐암 환자에는 효과가 있지만 췌장암 환자들에게는 효과가 없는 이유에 대한 중요한 단서를 발견했을지도 모른다. 부분적으로, 답은 두 종류의 종양에 있는 수지상세포라고 불리는 특별한 면역세포의 수에 있을 수 있다.

수지상樹枝狀 세포(항원을 림프구로 전달하는 세포. 외부에서 들어온 항원을 포식하여 분해한 후 항원 조각을 티 림프구로 전달한다.)는 암과 감염에 대한 면역체계의 첫 번째 방어선 중 하나이다. 그들은 비정상적이거나 감염된 세포를 찾으면서 몸을 순찰한다. 만약 그들이 하나를 발견하면, 그들은 범죄자를 잡아먹고 그 조각들을 "원하는" 포스터를 들고 있는 것처럼 면역 세포의 군대에게 보여준다. 그 후 군대는 암이나 감염을 사냥하여 공격한다.

생쥐 모델 시험에서 췌장 종양은 폐종양보다 훨씬 더 적은 수와 더 낮은 활동성을 가지고 있다는 것을 과학자들은 발견했다. 수지상 세포가 없다면, 췌장 종양의 다른 면역 세포들은 암세포를 위협으로 인식하지 못한다는 것을 발견했다.

하지만 생쥐를 수지상세포의 수와 활동을 증가시키는 약물로 치료했더니 췌장 종양의 성장을 늦추는 면역 반응을 유발한다는 것을 연구자들은 발견했다. 약물치료와 방사선치료를 병행하는 것이 보다 효과적이어서 쥐의 췌장종양이 줄어들었다.

세인트루이스 소재 워싱턴 대학교 의과대학의 데이비드 드나르도 박사가 이끄는 국립암연구소가 지원한 연구에서 나온 연구 결과는 2020년 3월 16일 ‘암세포’지에 보고되었다.

이번 연구에는 참여하지 않은 면역체계와 췌장암의 상호작용을 연구하는 프레데릭 국립암연구소의 세르게이 코즐로프 박사는 "이번 연구결과는 매우 치명적인 악성인 췌장암에 대한 새로운 치료전략으로 빠르게 변환될 가능성이 크다"고 말했다.

췌장을 넘어 퍼진 암에 대한 효능뿐만 아니라 수지상 세포가 이끄는 치료법의 안전성을 면밀히 검사하기 위한 추가 연구가 필요하다고 코즐로프 박사는 덧붙였다.

췌장암의 성장을 가속화하는 네오안티젠(신 항원)
면역체계는 건강한 세포를 그대로 둔 채 비정상적이거나 감염된 세포를 골라 죽이는 놀라운 능력을 가지고 있다. 그것은 세포 표면에서 항원이라고 불리는 단백질을 스캔함으로써 건강한 세포와 병든 세포를 구분한다.

세포 표면의 항원이 정상으로 나타나면 면역체계는 세포를 신체의 일부로 인식하고 그대로 둔다. 그러나 항원이 생소하거나 비정상적인 경우(신 항원이라고 하는 것) 면역체계는 공격하기 쉽다.

과학자들은 면역 요법이 종양에 많은 신 항원과 암을 죽이는 면역 세포를 포함하고 있는 사람들에게 가장 효과적이라고 생각한다. 췌장 종양은 폐암이나 피부암만큼 많지는 않지만 네오안티젠을 가지고 있으며, 일부는 암을 죽이는 면역세포를 가지고 있다고 데나르도 박사는 설명했다.

그렇다면 왜 면역 요법은 췌장암에 걸린 사람들에게 효과가 없는 것일까? 한 가지 이론은 췌장암 세포 주변 환경의 어떤 것이 면역체계가 공격하는 것을 막는다는 것이다.
그것이 그럴지도 모르는지 알아보기 위해, 데나르도 박사팀은 췌장과 폐암의 두 가지 잘 확립된 생쥐 모델을 수정했다. 두 모델은 모두 인간에게서 이러한 암이 발병된다고 생각되는 방식을 면밀히 모방하지만, 면역체계가 작용하기 위한 충분한 네오안티젠(신 항원)을 가지고 있지 않다.

이 문제를 해결하기 위해, 과학자들은 두 모델의 암세포를 오발부민이라고 불리는 닭 알에서 널리 연구된 단백질인 인공 네오안티젠을 발현하도록 조작을 하였다.
코즐로프 박사는 "이 우아한 유전적 접근은 췌장암에서 항원 고유의 면역 반응과 그러한 반응이 암의 성장에 어떤 영향을 미치는지 보다 정확한 검사를 가능하게 한다."고 말했다.

데나르도 박사팀은 네오안티젠이 종양 성장을 늦추는 면역 반응을 유발할 것으로 기대했는데, 이는 바로 폐암 모델에서 본 것과 같다. 그러나 췌장암 모델에서는 네오안티젠을 가지고 있던 종양이 네오안티젠을 가지고 있지 않은 종양보다 빨리 성장하여 퍼졌다.

추가 실험 결과 네오안티젠 발현을 가진 췌장 종양은 암세포가 생존하고 성장하는 데 도움이 되는 면역세포가 더 많다는 사실이 밝혀졌다. 이 "암에 친화적인" 면역 세포들은 췌장암 발병 초기 단계부터 존재한다는 것을 연구진은 발견했다.

췌장 종양에는 수지상 세포가 적고 활동성이 낮다
다음으로 연구팀은 네오안티젠과 함께 췌장종양과 폐종양의 다양한 면역세포 유형을 살펴본 결과 현저한 차이를 발견했다.

췌장 종양은 폐종양보다 훨씬 적은 수의 수지상 세포를 가지고 있었는데, 이는 거의 80배나 적었다. 그들은 또한 수지상 세포는 사람들의 췌장 종양의 표본에서 희박하다는 것을 발견했다.

수지상세포의 중요한 역할은 암을 죽이는 T세포가 T세포 라이선싱이라는 과정에서 네오안티젠을 찾는 것을 가르치는 것이다. 실험실 연구에서, 연구원들은 췌장 종양의 수지상 세포가 항원을 제시할 능력이 떨어진다는 것을 발견했다. 그 결과, 췌장암에 걸린 생쥐의 T세포가 인공 네오안티젠을 인지하는 경우는 훨씬 적었다.

데나르도 박사는 암 투병 T세포가 종양 안에 있지만 종양의 네오안티젠을 인식하지 못한다면 "그것이 문제가 될 수 있다"면서 왜 췌장암에 대한 면역 반응이 효과가 없는지를 설명할 수 있을 것이라고 말했다.

왜 췌장 종양에 수지상 세포가 적은지에 대한 한 가지 가능한 설명은 건강한 췌장에는 우선 많은 수지상 세포들이 췌장 종양 속을 순찰하지 않을 수 있다는 것이라고 데나르도 박사는 말했다. 그는 췌장은 폐나 피부와는 달리 침입자가 많은 '방어벽' 기관은 아니기 때문에 많은 수지상 세포가 필요하지 않을 수 있다고 설명했다.

또 다른 가능성은 일반적으로 췌장암 세포를 둘러싸고 있는 밀집된 반흔 조직이 수지상 세포가 종양에 도달하거나 생존하는 것을 막을 수 있다는 것이라고 그는 덧붙였다.

췌장종양에서 수지상세포의 활성화
이 연구 결과에 근거하여 연구팀은 수지상 세포를 췌장 종양으로 유인하면 암에 대한 면역 반응이 급증할 수 있다고 추정했다. 그들은 두 가지 약으로 눈을 돌렸는데, 하나는 수지상세포(Flt3 ligand)를 동원하는 약이고 다른 하나는 수지상세포(CD40 작용제)의 기능과 생존력을 향상시키는 약이다.

췌장암에 걸린 쥐를 약물 조합으로 치료하니 수지상세포가 종양으로 넘쳐나게 되었다. 치료하지 않았거나 오직 한 가지 약물로만 치료된 생쥐와 비교했을 때, 이 조합으로 치료된 생쥐는 종양에 네오안티젠을 인식하는 T세포를 포함하여 암을 죽이는 T세포를 훨씬 더 많이 가지고 있었다. 결합 치료 역시 종양의 성장을 늦추었다.

이러한 결과에 고무된 연구원들은 약물 조합의 효과를 높일 수 있는 방법을 고려했다. 암세포를 죽이고 네오안티젠을 방출함으로써 항암 면역 반응을 유발할 수 있다는 연구 결과가 나왔기 때문에 방사선 치료로 눈을 돌렸다.

방사선 단독 또는 약물치료만으로도 종양 성장에 작은 영향을 미쳤지만 방사선에 따른 약물 결합으로 치료하면 생쥐의 췌장 종양이 줄어들었다. 그리고 삼중요법으로 치료받은 쥐는 방사선만으로 치료받은 쥐보다 오래 살았다.

데나르도 박사는 연구팀이 후속 연구에서 면역관문 억제제(면역요법의 일종)와 결합한 수지상 세포 주도 치료의 효과를 연구하고 있다고 말했다.

선천적 면역체계를 표적삼기
수지상 세포는 감염이나 질병에 대한 인체의 초기 반응인 "선천적" 면역 체계의 일부분이다. 그 후, T세포와 항체를 포함하는 "적응형" 면역 체계가 효과를 나타내기 시작한다.

현재 대부분의 면역요법은 적응형 면역체계의 표적 요소를 사용한다. 한편 이번 연구는 암에 중요한 역할을 하는 선천적 면역체계의 세포성분을 표적으로 하는 암 치료법을 개발하려는 최근의 움직임과 맥을 같이 한다고 코즐로프 박사는 말했다.

"이러한 발견들은 수지상 세포를 치료 표적으로 삼을 경우 암 결과를 개선할 수 있는 선천적 면역 체계의 또 다른 구성 요소로 식별한다."고 그는 지적했다.

그리고 코즐로프 박사는 "태생적 면역 체계와 적응 면역 체계의 일부를 동시에 표적으로 삼는 것은 암 치료의 추가적인 진전으로 이어질 수 있다"고 덧붙였다.

이 연구는 또한 수지상 세포를 대상으로 하는 치료가 기존의 면역요법에 일반적으로 반응하지 않는 다른 종류의 암에 효과적일 수 있다는 희망을 불러일으키고 있다고 그는 말했다.

2020년 4월 28일 : 국립암연구소 제공

Boosting Dendritic Cells Helps the Immune System Find Pancreatic Cancer

April 28, 2020, by NCI Staff

Scientists may have found an important clue as to why immunotherapies—treatments that stimulate the immune system to fight off cancer—tend to work for people with lung cancer but not for those with pancreatic cancer. In part, the answer may lie in the number of special immune cells, called dendritic cells, in the two types of tumors.

Dendritic cells are part of the immune system’s first line of defense against cancer and infections. They patrol the body, searching for abnormal or infected cells. If they find one, they eat the offender and show pieces of it to an army of immune cells, like holding up a “wanted” poster. The army then hunts down and attacks the cancer or infection.

In mouse models, pancreatic tumors had far fewer and less active dendritic cells than lung tumors, the scientists found. Without dendritic cells, other immune cells in the pancreatic tumors didn’t recognize cancer cells as a threat, they found.

But treating the mice with drugs that boost the number and activity of dendritic cells triggered an immune response that slowed the growth of pancreatic tumors, the researchers discovered. Combining the drug treatment with radiation therapy was even more effective, causing pancreatic tumors in the mice to shrink.

Findings from the NCI-supported study, led by David DeNardo, Ph.D., of the Washington University School of Medicine in St. Louis, were reported March 16 in Cancer Cell.

These findings “have a strong potential to be rapidly translated into novel treatment strategies for pancreatic cancer, a highly lethal malignancy,” said Serguei Kozlov, Ph.D., of the Frederick National Laboratory for Cancer Research, an expert on the interplay between the immune system and pancreatic cancer who was not involved in the study.

Further studies are needed to closely examine the safety of the dendritic cell–directed treatment, as well as its efficacy against cancer that has spread beyond the pancreas, Dr. Kozlov added.

Neoantigens Accelerate Pancreatic Cancer Growth

The immune system has a remarkable ability to kill abnormal or infected cells while leaving healthy cells alone. It tells healthy and diseased cells apart by scanning proteins called antigens on the surface of cells.

If the antigens on a cell’s surface appear normal, the immune system recognizes the cell as part of the body and leaves it alone. But if the antigens are unfamiliar or abnormal (what are called neoantigens), the immune system is more likely to attack.

Scientists think that immunotherapies work best for people whose tumors contain many neoantigens and cancer-killing immune cells. Pancreatic tumors have neoantigens—although not as many as lung or skin cancer—and some have cancer-killing immune cells in them, Dr. DeNardo explained.

So why don’t immunotherapies work for people with pancreatic cancer? One theory is that something in the environment around pancreatic cancer cells prevents the immune system from attacking.

To find out whether that might be the case, Dr. DeNardo’s team modified two well-established mouse models of pancreatic and lung cancer. Both models closely mimic how these cancers are thought to develop in humans, but they don’t have enough neoantigens for the immune system to spring into action.

To address this, the scientists engineered the cancer cells of both models to express an artificial neoantigen, a widely studied protein from chicken eggs called ovalbumin.

This “elegant genetic approach … enables more accurate examination of antigen-specific immune responses in pancreatic cancer and how such responses affect cancer growth,” Dr. Kozlov said.

Dr. DeNardo's team expected the neoantigen to trigger an immune response that slows tumor growth, which is exactly what they saw in the lung cancer model. But, in the pancreatic cancer model, tumors that had the neoantigen grew and spread faster than tumors that did not have the neoantigen.

Further experiments revealed that pancreatic tumors with neoantigen expression had more immune cells that help cancer cells survive and grow. These “pro-cancer” immune cells were present starting from the early stages of pancreatic cancer development, the researchers found.

Pancreatic Tumors Have Fewer, Less Active Dendritic Cells

Next, the team looked at the various types of immune cells in pancreatic and lung tumors with the neoantigen and found a glaring difference.

Pancreatic tumors had far fewer dendritic cells than lung tumors—almost 80 times less. Dendritic cells were also sparse in samples of pancreatic tumors from people, they discovered.

An important role for dendritic cells is teaching cancer-killing T cells what neoantigens to look for in a process called T-cell licensing. In lab studies, the researchers found that dendritic cells from pancreatic tumors were less able to present antigens. As a result, far fewer T cells from mice with pancreatic cancer recognized the artificial neoantigen.

If cancer-fighting T cells are inside the tumor but don’t recognize the tumor’s neoantigens, “then that might be a problem” and might explain why the immune response against pancreatic cancer is ineffective, Dr. DeNardo said.

One possible explanation for why there are fewer dendritic cells in pancreatic tumors is that a healthy pancreas may not have many dendritic cells patrolling through it in the first place, Dr. DeNardo said. Unlike the lungs or skin, the pancreas isn’t a “barrier” organ that encounters a lot of invaders, he explained, so it might not need a lot of dendritic cells.

Another possibility is that dense scar tissue, which typically surrounds pancreatic cancer cells, might prevent dendritic cells from reaching or surviving in the tumor, he added.

Boosting Dendritic Cells in Pancreatic Tumors

Based on these findings, the team reasoned that luring dendritic cells into pancreatic tumors might jump-start an immune response against the cancer. They turned to two drugs, one that mobilizes dendritic cells (called a Flt3 ligand) and another that enhances the function and survival of dendritic cells (called a CD40 agonist).

Treating mice with pancreatic cancer with the drug combination caused dendritic cells to flood into tumors. Compared with mice that were not treated or were treated with only one of the drugs, mice that were treated with the combination had many more cancer-killing T cells—including T cells that recognize the neoantigen—in their tumors. The combination treatment also slowed tumor growth.

Encouraged by these results, the researchers considered ways to enhance the effects of the drug combination. They turned to radiation therapy because studies have shown that it can trigger an anticancer immune response by killing cancer cells and releasing neoantigens.

Although radiation alone or the drug treatment alone had a small effect on tumor growth, treatment with the drug combination followed by radiation shrank pancreatic tumors in mice. And mice treated with the triple therapy lived longer than mice treated with radiation alone.

The team is exploring the effects of the dendritic cell-directed treatment in combination with an immune checkpoint inhibitor (a type of immunotherapy) in follow-up studies, Dr. DeNardo said.

Targeting the Innate Immune System

Dendritic cells are part of the “innate” immune system, the body’s initial response to infection or disease. After that, the “adaptive” immune system—which includes T cells and antibodies—kicks in.

Most immunotherapies in current use target components of the adaptive immune system. This study, on the other hand, is in line with a recent shift toward developing cancer treatments that target cellular components of the innate immune system that have a role in cancer, Dr. Kozlov said.

“These findings identify dendritic cells as yet another component of the innate immune system that, if targeted therapeutically, may improve cancer outcomes,” he noted.

And it’s possible that “targeting parts of the innate and adaptive immune systems at the same time … could lead to additional advances in cancer treatment,” Dr. Kozlov added.

The study also sparks hope that treatments targeting dendritic cells might be effective against other types of cancer that don’t typically respond to existing immunotherapies, he said.