난소암은 어떻게 생기는가?

새로운 연구에 따르면, 마이크로RNA가 정상적인 나팔관 세포에서 난소암으로 이행하는 데 역할을 할 수 있다고 한다.

난소암이 여성 암으로 인한 사망원인 5위지만, 과학자들은 난소암이 어떻게 형성되는지에 대해 잘 알지 못한다. 이제 새로운 연구는 세포의 유전자를 켜고 끄는 역할을 하는 분자인 마이크로RNA가 고 등급 장액성 난소암이라는 난소암이 생기는데 일정한 역할을 수 있을 것이라고 시사한다.

miR-181a라고 불리는 고 등급의 마이크로RNA를 갖고 있는 세포들이 난소암으로 변하도록 궁지로 몰린다는 것을 이 연구를 이끈 과학자들이 발견했다. 그것은 두 개의 중요한 유전자를 차단함으로써 이렇게 했다는 것이 그들이 보여주었다. 국립암연구소가 후원한 연구에서 얻은 이런저런 결과들은 6월 26일 네이처 커뮤니케이션즈에 발표되었다.

국립암연구소 암 연구 센터의 크리스티나 안눈지아타 박사는 "연구자들은 난소암의 시작 단계에 관해 miR-181a로 정말 흥미로운 발견을 했다"고 말했다. 여성 암 부문의 조사관인 안눈지아타 박사는 이번 연구에 참여하지 않았다.

"난소암의 특징 중 하나는 유전적 불안정이 크다는 것이다." 라고 미시간 대학의 안타나타 디페오 박사가 말했다. 그것은 염색체가 파괴되고 복사되거나, 다른 염색체에 꿰매진다는 것을 의미한다고 그녀는 설명했다.

그러나 난소암 세포가 어떻게 그렇게 많은 DNA 손상을 가지고도 살아남을 수 있을지는 분명하지 않았다. 아눈지아타 박사는 새로운 연구의 핵심 발견은 miR-181a가 불안정한 게놈으로 세포가 생존할 수 있도록 돕는다는 것이라고 말했다.

난소암의 시작

디페오 박사의 연구팀은 초기 난소암 세포가 치료하기 쉬운 초기에 이 병에 걸리는 데 도움이 될 수 있는 물질을 찾고 있다. 그러나 그러한 바이오마커를 찾기 위해서는 먼저 질병이 어떻게 시작되는지에 대한 더 나은 이해가 필요했다.

난소암은 몇 가지 유전자 변이가 생긴 나팔관 세포에서 시작된다는 것이 지금의 생각이다. 그 비정상적인 세포들은 결국 암의 전조, 즉 암 전구체로 변한다. 몇 년 후, 그 암 전구체는 완전한 난소암이 된다.

그러나 과학자들은 무엇이 돌연변이가 생긴 나팔관 세포가 암 전구체로, 그리고 난소암으로 이행하게 만드는지를 알지 못한다. 게놈의 불안정성이 이 변화를 주도한다는 몇 가지 증거가 있다고 디페오 박사는 설명했다. 그녀와 그녀의 팀은 마이크로RNA가 게놈 불안의 원인인지 궁금해 했다.

마이크로RNA는 유전자와 단백질의 중간자인 메신저 RNA를 잡아 단백질 생산을 중단함으로써 유전자를 감소시킨다. 그렇게 함으로써, 마이크로RNA는 유전자의 활동을 미세하게 조정하는 것을 돕는다. 사실, 하나의 마이크로RNA는 천 가지의 다른 유전자를 조절할 수 있다.

몇몇 마이크로RNA가 다른 종류의 암의 발병과 성장, 확산과 연관되어 있다. 예를 들어, 2014년 디페오 박사 팀은 종양에 miR-181a 수치가 낮은 여성들이 종양에 마이크로RNA 수치가 높은 여성들보다 암이 재발하지 않고 4년 이상 더 오래 산다는 것을 발견했다.

이 새로운 연구에서 연구 팀은 비슷한 경향을 보았다. 38개의 다른 종류의 암 환자 1만 명을 대상으로, miR-181a의 수치가 낮은 종양 환자들은 몇 년 더 살았다.

"작지만 강력한" 마이크로 RNA

miR-181a에 대한 초기 연구를 감안하여, 연구원들은 거기서부터 연구를 시작하기로 결정했다. 먼저 특정 돌연변이가 있는 인간의 나팔관 세포(난소암으로 변하는 세포에서 발견되는 세포)를 채취해 miR-181a의 수치가 높게 설계했다.

이 세포들은 서로 경쟁적으로 자라 종양 같은 구조를 형성하고 게놈 불안정성을 가지고 있었는데, 모두 전형적인 난소암의 특징을 갖고 있었다.

작동하지 않는 마이크로RNA를 운반하는 세포는 쥐에서 종양을 형성하지 않았다. 그러나 miR-181a가 과도한 세포들은 인간의 난소암처럼 작용하는 종양을 형성했다. 예를 들어, 종양은 쥐의 창자로 퍼졌다.

"정상적인 세포를 하나의 microRNA의 발현만으로 암세포로 변형시키는 일은 드물다. 일반적으로, 암으로의 변형을 위해서는 여러 [유전자적 변화]가 필요하다"고 DiFeo 박사는 설명했다. 이는 마이크로RNA가 "작지만 강력하다"는 것을 보여주는 것이라고 그녀는 덧붙였다.

miR-181a는 두 가지 핵심 단백질을 감소시킨다.

그렇다면 어떻게 한 조각의 작은 RNA가 세포를 어두운 쪽으로 돌릴 수 있을까? 그 대답은 miR-181a가 단백질 생산에 미치는 영향인 것으로 밝혀졌다.

400개 이상의 단백질 수치가 작동하지 않는 마이크로RNA를 가진 세포와 miR-181a가 과도한 세포 사이에 차이를 만든다는 것을 연구진은 발견했다. 특히 RB1이라고 불리는 한 단백질은 세포 분열을 조절하고 게놈 불안정으로부터 세포를 보호하기 때문에 그들의 관심을 끌었다. RB1의 수치가 낮으면 난소와 다른 암들이 자라는데 도움을 준다고 여겨진다.

추가 실험에서 miR-181a가 과다해지면 나팔관 세포에서 RB1의 수치를 낮춘다는 것을 확인했다. 그 결과, 세포들은 불안정한 게놈을 가지고 있었고, 통제할 수 없을 정도로 성장했고, 마침내 종양을 형성했다.

그러나 또 다른 의문점은 남아 있었다. miR-181a가 과다한 세포는 어떻게 그렇게 불안정한 게놈으로 살아남을 수 있을까? 세포는 보통 DNA가 회복할 수 없을 정도로 손상되면 스스로 파괴된다.

연구자들은 그 해답은 MiR-181a가 STING이라고 알려진 또 다른 단백질에 미치는 효과라는 것을 알게 되었다. STING이 하는 일은 부서진 DNA가 떠다니는 것을 발견하면 자폭 버튼을 누르는 것이다. 그러나 miR-181a가 과잉이 되면 나팔관 세포의 STING 수치를 낮췄기 때문에, 세포들은 자폭의 운명을 피했다.

"마이크로RNA는 세포가 생존할 수 있도록 만들어줍니다,"라고 안눈지아타 박사는 말했다.

조기 발견 가능성

디페오 박사는 난소암 초기 단계에서 miR-181a의 역할을 감안할 때 이 분자가 의사들이 난소암을 조기에 발견하는 데 도움을 줄 수 있을 것이라고 말했다.

난소암이 조기에 발견되면 완치가 가능하다고 안눈치아타 박사는 말했다. "하지만 진행이 되면 치료하기가 매우 곤란하다. 진행성 난소암에 걸린 사람 중 5년 이상 생존하는 사람은 절반도 안 된다고 말했다.

초기 난소암은 팽만감과 금방 배가 부른 느낌과 같이 모호한 증상을 일으키는데, 이것은 덜 심각한 것으로 쉽게 분류될 수 있다. 여기에 초음파로는 난소종양을 찾기 어렵다. 그리고 (CA-125와 같은) 기존의 혈액 검사로는 난소암과 난소 덩어리를 쉽게 구별할 수 없다. 그런 이유로 난소암에 걸린 대부분의 여성들은 난소암이 진행 되고난 후에 진단을 받는다.

안눈지아타 박사는 "난소암의 발병 여부를 말할 수 있는 바이오마커 혈액 검사를 받는다면 정말 멋질 것"이라고 말했다. 그러나 miR-181a가 이에 적합한지 여부를 알아내려면 수천 명의 환자에 대한 심층적인 연구가 더 필요할 것이라고 그녀는 덧붙였다.

DiFeo 박사와 그녀의 팀은 그런 단계에 도달하기 위해 다음 단계를 밟고 있다. 예를 들어, 그들은 초기 난소암에 걸린 여성의 혈액에서 miR-181a가 발견될 수 있는지 확인하고 있다.

2020년 7월 30일 : 국립암센터 제공

How Does Ovarian Cancer Form? A New Study Points to MicroRNA

July 30, 2020, by NCI Staff

A new study has found that a microRNA may help drive the transition from normal fallopian tube cells to cancer in the ovary.

Although ovarian cancer is the fifth-leading cause of death from cancer in women, scientists don’t have a good handle on how it forms. Now a new study suggests that a microRNA—a molecule made by cells to turn genes on and off—may help kick-start a type of ovarian cancer called high-grade serous ovarian cancer.

Cells with high levels of the microRNA, called miR-181a, were pushed over the edge to becoming ovarian cancer, scientists who led the study found. It did this by turning off two important genes, they showed. These and other findings from the NCI-funded study were published June 26 in Nature Communications.

The researchers “made some really interesting discoveries with miR-181a, with respect to the initiation steps of ovarian cancer,” said Christina Annunziata, M.D., Ph.D., of NCI’s Center for Cancer Research. Dr. Annunziata, who is an investigator in the Women’s Malignancies Branch, was not involved in the study.

“One of defining features of ovarian tumors is a large degree of genomic instability,” said the study’s lead investigator, Analisa DiFeo, Ph.D., of the University of Michigan. That means chromosomes are destroyed, copied, or stitched together with other chromosomes, she explained.

But it wasn’t clear how ovarian cancer cells could survive with so much DNA damage. A key finding of the new study, Dr. Annunziata said, is that miR-181a helps cells survive with unstable genomes.

The Beginnings of Ovarian Cancer

Dr. DiFeo’s team has been hunting for a substance made by early-stage ovarian cancer cells that might help catch the disease earlier, when it’s easier to treat. But to find such a substance (called a biomarker), they first needed a better understanding of how the disease starts.

The current thinking is that ovarian cancer starts in fallopian tube cells that have a few gene mutations. Those abnormal cells eventually turn into a precursor of cancer, or precancer. Years later, the precancer becomes full-blown ovarian cancer.

But scientists don’t know what drives the transition from mutated fallopian tube cells to precancer to ovarian cancer. There is some evidence that genome instability drives the transition, Dr. DiFeo explained. She and her team wondered whether a microRNA might be the cause of genome instability.

MicroRNAs turn genes down by grabbing onto messenger RNA—the middleman between genes and proteins—and stopping protein production. In so doing, microRNAs help fine-tune the activity of genes. In fact, a single microRNA can regulate a thousand different genes.

Several microRNAs have been linked to the development, growth, and spread of different types of cancer. For instance, in 2014, Dr. DiFeo’s team found that women with ovarian cancer whose tumors had low levels of miR-181a lived more than 4 years longer without their cancer coming back than women whose tumors had high levels of the microRNA.

In the new study, the team saw a similar trend: Across 10,000 patients with 38 different types of cancer, those with tumors that had low levels of miR-181a lived several years longer.

MicroRNA: “Small but Mighty”

Given their earlier work with miR-181a, the researchers decided to start there. First, they took human fallopian tube cells with certain mutations (those that are found in cells that turn into ovarian cancer) and engineered them to have high levels of miR-181a.

These cells grew on top of one another, formed tumor-like structures, and had genome instability—all typical hallmarks of ovarian cancer.

Cells carrying a nonworking microRNA didn’t form tumors in mice. But cells with excess miR-181a formed tumors that acted like human ovarian cancer. The tumors spread to the mice’s intestines, for example.

It’s rare to “transform a normal cell to a cancer cell with just expression of one microRNA. Typically, you need multiple [genetic changes] for transformation,” Dr. DiFeo explained. That goes to show that microRNAs are “small but mighty,” she added.

miR-181a Lowers Two Key Proteins

So how does a little piece of RNA turn cells to the dark side? The answer turned out to be miR-181a’s effects on protein production.

The levels of more than 400 proteins differed between cells with the nonworking microRNA and cells with excess miR-181a, the researchers found. One protein in particular, called RB1, caught their attention because it controls cell division and protects cells from genome instability. Low levels of RB1 are thought to help ovarian and other cancers grow.

Additional experiments confirmed that excess miR-181a lowered levels of RB1 in the fallopian tube cells. As a result, the cells had unstable genomes, grew out of control, and formed tumors.

But another question remained: How do cells with excess miR-181a survive with such unstable genomes? Cells normally self-destruct if their DNA is damaged beyond repair.

The answer, the researchers learned, is miR-181a’s effect on another protein, known as STING. STING’s job is to push the self-destruct button if it finds broken DNA floating around. But because excess miR-181a lowered levels of STING in fallopian tube cells, the cells avoided that fate.

“The microRNA is allowing the cells to stay alive,” Dr. Annunziata said.

Potential for Early Detection

Given miR-181a’s role in the early steps of ovarian cancer, it’s possible that the molecule could help doctors detect the disease early, Dr. DiFeo said.

If ovarian cancer is caught at an early stage, it can be cured, said Dr. Annunziata. “But when it’s advanced, it’s very difficult to cure. Less than half of the people with advanced ovarian cancer live longer than 5 years,” she said.

Early-stage ovarian cancer causes vague symptoms, like bloating and feeling full quickly, that can easily be chalked up to something less serious. On top of that, it’s hard to find ovarian tumors using an ultrasound. And existing blood tests (such as for CA-125) can’t easily distinguish ovarian cancer from a non-threatening ovarian mass. For those reasons, most women with ovarian cancer are diagnosed when the disease is advanced.

“It would be awesome to have a biomarker blood test that can say you have ovarian cancer or you don’t,” said Dr. Annunziata. But determining whether miR-181a fits the bill would require in-depth studies of many thousands of patients, she added.

Dr. DiFeo and her team are taking the next steps to get there. For example, they’re checking to see if miR-181a can be found in the blood of women with early-stage ovarian cancer.