면역치료제 블리나투모맙(상표명 : 블린사이토)은 어린이와 청소년에서 재발한 B세포 급성 림프아구성 백혈병(B-ALL) 치료에 화학요법보다 효과가 큰 것으로 두 차례의 임상시험 결과로 나타났다.

두 실험 모두 환자들이 표준 화학요법 약물로 관해에 도달한 후 그리고 줄기세포 이식을 하기 전에 결합요법의 일종으로 블리나투모맙과 화학요법을 비교했다. 모든 환자들은 두 번째 재발 위험이 높은 것으로 간주되었다.

이번 실험에서는 결합화학요법을 받은 환자보다 수명과 적은 부작용 등에서 블리나투모맙 치료를 받은 환자가 더 좋은 결과를 얻었다.

미국 아동 종양학 그룹(COG)이 미국에서 실시한 실험을 주도한 존스 홉킨스 킴멜 암 센터의 패트릭 브라운 박사는 "화학요법보다 더 효과적일 뿐만 아니라 블리나투모맙은 독성(부작용)이 훨씬 적었다"고 말했다.

2019년에는 무 질환 생존과 부작용 평가를 바탕으로 사전에 계획된 분석 결과, 화학요법보다 불리나투모맙이 확실히 이점이 있다는 사실이 드러나면서 아동 종양학 그룹의 시험을 조기에 중단시켰다. 시험의 결과는 3월 2일 미국의사협회지(JAMA)에 발표되었다.

JAMA의 동일한 발표에는 유럽 연구진이 실시한 두 번째 실험의 결과가 포함되어 있는데, 이것은 블리나투모맙이 무 질환 생존에서 후속 화학요법보다 우수하다는 것을 보여주었다.

"이 두 번의 실험은 회복이 이루어진 후 그리고 줄기세포 이식을 하기 전에 고위험 재발성 B-ALL의 어린이와 청소년들을 위한 새로운 표준 치료법으로 불리나투모맙을 설정한다"고 국립암연구소 암 치료평가 프로그램의 말콤 스미스 박사는 말했다.

스미스 박사는 "이번 실험에서는 동일한 치료법을 평가하지 않았다"고 지적했다. 블리나투모맙 이전에 주어진 화학요법 경로의 수는 블리나투모맙 경로의 수와 마찬가지로 시험마다 달랐다.

"이 약을 어떻게 가장 잘 사용할지를 찾아내기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다, 그렇지만, 두 연구 모두 환자에게 더 많은 화학요법을 제공하는 대안으로 블리나투모맙을 사용하는 것이 최상의 결과를 낳는다는 것을 보여주었다"고 스미스 박사가 말했다.

공격적인 백혈병

B세포 급성 림프아구성 백혈병(B-ALL)은 골수와 혈액 속에 B세포 림프아구(아세포 혹은 모세포)라고 알려진 미성숙한 백혈구가 너무 많이 존재하는 공격적인 백혈병 유형이다. 어린이와 B세포 ALL로 진단을 받은 다른 젊은 환자들은 처음에는 그들의 암을 관해를 시키는 화학요법으로 치료받는데, 이를 유도요법이라고 부른다.

만약 암이 초기 치료 후에 재발한다면, B-ALL에 걸린 어린이들은 일반적으로 화학 요법을 받는다. 초기 4~6주간의 재유도 화학요법 후, 환자들은 추가적인 집중적인 화학요법인 통합치료를 받을 수 있다. 이 환자들 중 약 절반이 조혈모세포 이식을 계속하게 될 것이며, 이것은 두 번째 재발의 위험이 높은 아이들을 치료할 수 있는 최선의 경로로 여겨지고 있다.

그러나 일부 환자의 경우 화학요법이 심각한 부작용을 초래할 수 있고 백혈병의 양을 효과적으로 감소시키지 못할 수도 있다. 이에 따라 줄기세포 이식을 받지 못하거나 이식이 늦어질 수 있어 백혈병이 재발할 가능성이 높아진다.

대체 통합 치료법을 탐구하기 위해 유럽의 COG(어린이 종양학 그룹) 조사자와 그 연구진은 블리나투모맙의 임상 시험을 개발했다.

2중 특정 T세포 결합 분자(BiTE라고도 함)는 면역 요법의 일종이다. "BiTE는 기본적으로 암을 치료하기 위해 면역 체계를 사용하는 융합 단백질"이라고 국립암연구소 암 치료 평가 프로그램의 연구원인 엘라드 샤론 박사가 말했다.

2중 특정 분자는 두 개의 항체의 표적 영역을 연결시켜 생성된다. 이 치료는 두 개의 다른 분자에 결합함으로써 작용한다. 즉 단백질인 CD19나 혹은 백혈병 세포(일반 B 세포뿐만 아니라)의 표면에 과도하게 발현되는 항원과 T 세포에 발현되는 항원 CD3을 결합함으로써 작용한다.

"2중 특정 결합체는 T 세포와 표적 CD19 세포 모두에 대해 높은 친화성을 가지고 있으며, 이 세포들을 서로 근접시킨다, 본질적으로, 이 약은 면역체계가 암세포를 알아채도록 하고, 그 다음에 이를 표적으로 지정하게 한다”고 샤론 박사가 말했다.

두 번의 실험 모두에서, 화학 요법보다 블리나투모맙이 더 효과적이다

두 번의 시험 모두 환자에게 결합 요법으로 블리니투모맙 또는 추가적인 화학요법을 무작위로 배정하였다. 그리고 비록 COG 시험과 유럽 시험도 비슷한 결과를 가져왔지만, 연구 자체는 몇 가지 핵심적인 차이점을 가지고 있었다.

예를 들어, COG 시험은 처음 재발할 때 중간 또는 고 위험 B-ALL을 가진 1~30세의 어린이와 청소년들을 등록시켰다. 대조적으로 유럽 실험은 고 위험 재발 암의 1~18세 환자들을 등록시켰다. (COG 시험에서도 저 위험 재발 B-ALL 환자에 대한 별도의 코호트(집단)를 포함시켰지만, 해당 연구 부분의 결과는 아직 나오지 않았다.)

또한 COG 실험의 환자들은 유럽 실험의 환자들보다 더 적은 양의 화학요법을 받았고, 유럽 연구에서의 환자들은 1코스를 받은데 비해 COG 시험에서는 2코스의 블리나투모맙 치료를 받았다.

208명의 참가자가 참여한 COG 시험에서 블리나투모맙은 연구에서 평가된 여러 가지 측정에서 화학요법보다 더 효과적이었다고 브라운 박사는 말했다. 예를 들어, 2년 동안, 불리나투모맙으로 치료한 환자의 약 71%가 여전히 살아있었고, 반면 화학요법 그룹에서는 약 58%만이 살아있었다.

그러나 이 시험에서 행한 주요 측정은 환자들이 병이 악화되지 않고 얼마나 오래 살았는가? 즉 무 진행 생존에 관한 것이었다. 여기서도 블리나투모맙은 화학요법보다 나은 것으로 나타났지만 통계적으로 유의미한 차이는 없었다.

또한 블리나투모맙으로 치료받은 환자들은 ‘최소잔존질병’을 달성한 것을 포함하여 다른 중요한 결과에도 더 나은 것으로 보였는데, 이것은 환자들이 혈중 백혈병 세포의 수준이 매우 낮거나 감지할 수 없다는 것을 의미한다. 이 환자들은 또한 화학요법을 받는 환자들보다 줄기세포 이식을 계속 받을 가능성이 더 높았다.

슬로안 케터링 암센터의 소아과의 네라브 슈클라 박사와 마리아 루이사 술리스 박사는 JAMA의 동반 논설에서 줄기세포 이식 전에 최소잔존질병을 달성하는 것이 환자의 예후를 위해 중요하다고 말했다.

줄기세포 이식 후 장기 생존은 이식 당시 질병 통제의 정도에 크게 좌우된다고 슈클라와 술리스 박사가 썼다.

블리나투모맙의 제조사인 ‘Amgen’이 자금을 지원한 유럽의 시험에는 108명의 환자가 포함되어 있었다. 또한 블리나투모맙으로 치료를 받은 사람들은 무사건(무병) 생존(event-free survivation)이라고 알려진 측정에서 69% 대 43%를 훨씬 더 좋았다. 사건이라 함은 암의 재발과 사망, 두 번째 암의 진단 또는 완치 실패라고 정의되었다.

전반적인 생존은 또한 블리나투모맙 집단을 선호했다. 중위수 19.5개월의 추적 시간에서 24명의 사망자가 있었는데, 블리나투모맙 그룹에서는 8명, 화학요법 그룹에서는 16명이었다.

그리고 COG 시험에서와 같이, 블리나투모맙으로 치료받은 환자들은 ‘최소잔존질환’을 얻을 가능성이 더 높았다. COG 시험에서도 그랬듯이, 줄기세포 이식을 방해할 수 있는 심각한 부작용은 화학요법으로 치료받은 환자들에게서 더 흔했다.

면역요법 연구에 대한 관심의 확대

슈클라 박사와 술리스 박사는 두 실험의 결과가 고위험 재발성 B-ALL에 걸린 어린이와 청소년들에게 임상 관행의 변화를 지지한다는 스미스 박사의 의견에 동의했다.

논설위원들은 또한 언제 약을 투여해야 하는지, 얼마나 많은 코스(경로)을 거쳐야 하는지 등 블리나투무맙의 최적 사용에 대한 질문에 답하기 위해 더 많은 연구가 필요하다고 말했다. 또한, B-ALL의 어린이와 청소년들을 대상으로 한 "블리나투무맙 및 기타 면역 치료법의 향후 임상시험 포함을 조사하는 것을 뒷받침하는" 결과라고 그들은 썼다.

그리고 그것은 이미 일어나고 있다. 예를 들어, 2019년 COG 시험의 초기 결과가 발표된 후, 국립암연구소는 블리나투모맙과 다른 면역 치료제인 니볼루맙(상표명 ; 옵디보)을 결합하는 것이 첫 재발 시에 B-ALL(B세포 급성 림프아구성 백혈병)의 아이들에게 훨씬 더 효과적일지 알아보기 위해 임상 시험을 시작했다.

연구들은 또한 B-ALL의 초기 단계에 대한 면역요법 기반의 접근법들을 평가하고 있는데, 여기에는 암 진단을 처음 받았을 때의 초기 치료법도 포함된다. 예를 들어, 표준-위험 B-ALL의 어린이들 대상으로 한 COG 일선의 3상 연구에서 블리나투모맙이 평가되고 있다.

이와 함께 COG는 면역치료제 이노투주맙 오조가마이신(상표명 : 베스폰사)에 대한 대규모 임상실험을 진행하고 있다. 즉 신규 진단 고위험 B세포 급성 림프아구성 백혈병(B-ALL)의 보다 젊은 환자 대상으로 B세포 급성 림프아구성 백혈병(B-ALL)의 일부 성인을 치료하는 데 사용된다.

"COG 실험은 화학요법에 비해 면역요법을 기반으로 한 접근법이 생존을 증가시킨다는 것을 보여준 최초의 소아 ALL 연구였다, 그리고 이러한 접근법이 화학요법에 추가되어 더 많은 아이들을 치료할 수 있을지 여부에 대한 관심이 높아지고 있다"고 스미스 박사가 말했다.

브라운 박사는 "B-ALL을 앓고 있는 젊은 환자들의 생존율은 여전히 최적 보다 적기 때문에 우리는 계속해서 결과를 개선할 필요가 있다"고 말했다. 개선의 여지가 아직 많이 있다.