이와 같은 종류의 첫 번째 연구에서, 영상 검사와 결합된 혈액 검사는 암이나 어떤 증상도 없는 여성에게서 종양(일부 초기 단계)을 검출했다.

혈액검사에서 유방암과 폐암, 대장암이 확인되었으며, 이를 위해 검진검사가 권장된다. 그러나 검진검사가 존재하지 않는 다른 7종의 암도 확인했다.

존스 홉킨스 의과대학의 니콜라스 파파도풀로스 박사가 이끄는 연구원들은 이 연구를 통해 증상이 나타나기 전에 암을 발견하는 데 그러한 혈액 검사를 사용하는 것이 가능한지 알아보기 위해 고안했다. 그들은 또한 검사 과정이 참가자들에게 고통을 주거나 많은 불필요한 진단 절차로 이어지지 않는지 확인하기를 원했다.

이 연구는 실험으로 확인된 암을 발견하여 치료하는 것이 참가자들의 암으로 인한 사망자 수를 감소시키는지 여부를 알아내기 위한 것이 아니었다.

이 연구 결과는 미국 암 연구 협회(AACR) 연례 회의에서 발표되었고 4월 28일 사이언스에 발표되었다.

"직관적이지 않지만 암을 조기에 발견한다고 해서 반드시 암으로 사망할 가능성이 줄어드는 것은 아니다"라고 이번 연구에 참여하지 않은 UNC 라인버거 종합 암센터의 데이비드 랜소호프 박사는 설명했다. 일부 검진검사는 실제로 득보다 실이 많을 수 있다고 랜소호프 박사는 말했다.

그러한 잠재적 위해성에는 조기 발견으로 인해 과잉진단이라고 알려진 현상이나 혹은 과잉치료로 알려진 불필요한 침습적 시술 또는 치료로 이어질 수 있는 평생 동안 누군가에게 불필요한 영향을 미칠 수 있는 것도 포함된다.

이 연구에서, 표준 화상 시술과 함께 혈액 검사를 사용함으로써 약 10,000명의 연구 참가자 중 26명의 암이 검출되었다. 이 실험은 또한 일부 위(거짓) 양성 결과를 제공했는데, 추가 검사에서 일부 여성이 실제로는 암에 걸리지 않은 것으로 판명되었다.

그러나 위(거짓) 양성 반응을 보인 38명의 여성만이 초기 화상검사 후 추가 추적검사를 받았고, 이들 여성의 대부분은 비 침습적 또는 최소 침습적 검사를 받았다.

국립암연구소 암 예방과의 수디르 스리바스타바 박사는 "이러한 검사가 암으로 인한 사망자를 줄일 수 있는지를 구체적으로 조사하는 더 큰 연구가 필요하다"고 설명했다.

"하지만 이것은 구상과 디자인, 적용 면에서 획기적인 연구이다. 이는 앞으로 암 검진이 어떻게 이뤄질지 보여주는 것 같다"고 말했다.

종양과의 양방향 소통

모든 종양은, 아무리 작더라도, 필요한 영양분을 끌어들이기 위해 혈류와의 연결을 유지한다. 이 소통은 양 방향으로 진행되며, 단백질과 종양으로부터 흘러나온 유전 물질이 순환한다.

연구원들은 액체 생검이라고 불리는 것을 개발함으로써 이 종양에서 혈류로 유출을 이용하고 있다. 이 검사들은 혈액(또는 다른 체액)을 사용하여 암을 비 침습적(몸에 수술 칼을 대지 않는)으로 감지하거나 치료를 받고 있는 사람의 암 상태를 추적할 수 있다.

그리고 "검진은 [이 검사의] 잠재적 영향 면에서 최고이다. 이는 가장 큰 도전이기도 하다."라고 AACR(미국 암 연구협회) 회의에서 밴쿠버 브리티시 컬럼비아 대학의 데이비드 헌츠먼 박사가 말했다. "검사는 높은 민감도와 완벽에 가까운 특이성을 필요로 한다." 즉, 검진검사가 있다면 암을 발견하는 데 매우 우수해야 한다. 그리고 사람들이 암에 걸리지 않았으면 암에 걸린 것으로 진단해서는 안 된다.

파파도풀로스 박사와 그의 동료들은 ‘CancerSEEK’라는 그들의 검사법을 10년 이상 개발해왔다. 연구에 사용된 버전은 암과 관련된 16개의 유전자와 혈류에서 순환하는 종양 DNA 조각에서 변화를 감지한다. 그것은 또한 일부 암 유형에 의해 과다하게 생산되는 9개의 단백질의 혈중 수치를 측정한다. 2018년 연구팀은 또 다른 버전의 검사 결과 자궁내막 암 여성 대부분과 난소암 여성의 3분의 1을 정확하게 식별한 연구 결과를 발표했다.

하지만 그 연구에 참여한 여성들은 이미 암에 걸린 것으로 알려져 있었다. 파파도풀로스 박사는 "이러한 암은 진단이 나오지 않은 초기 단계 암보다 더 크고, 더 발달하며, 혈액 검사로 밝혀내기가 더 쉽다"고 설명했다.

잘못된 경보의 감소

연구자들은 ‘CancerSEEK’가 이전에 발견되지 않았던 작은 암을 발견할 수 있는지 알아보기 위해 65세에서 75세 사이의 여성 10,006명을 DECT-A라고 불리는 그들의 연구에 등록했다. 이미 난소암이 진행 단계에 이르러서야 발견되고 공인된 검진검사가 없는 난소암을 발견하게 될 가능성을 높이기 위해 여성만 포함했다.

스트레스나 잠재적으로 불필요한 진단 절차를 경험하는 여성의 수를 줄이기 위해 시험 기간 동안 몇 가지 조치가 취해졌다.

예를 들어, 여성들은 시험에 등록할 때, 그들의 초기 결과와 상관없이 두 번째 혈액 검사를 위해 무작위로 접촉될 수도 있다는 말을 들었다. 이것은 첫 번째 테스트에서 양성 결과를 확인하기 위해 재검 요청으로 인한 두려움을 일으킬 가능성을 줄였다. 유전자 상담사는 시험의 모든 단계에서 참여자들이 이용할 수 있었고, 여성들은 후속 기간 동안 권고사항에 따라 표준 검진 검사를 받도록 강력히 권유받았다.

여성의 초기 혈액검사가 암을 나타내는 유전자나 단백질 중 하나에서 높은 수치를 얻었다면, 그들은 두 번째 검사를 받도록 소환되었다. 두 번째 검사에서 양성 반응이 나왔으며, 다른 질환이 검사 결과의 원인이 아닌 경우 전신 PET‒CT를 참조하였다. CT 스캔과 PET 상에 암의 소견이 있는 참가자만 종양학자에게 추가 진단 검사를 의뢰했다.

스리바스타바 박사는 "과잉진단을 최소화한다는 측면에서 이 모든 조치가 중요했다"고 말했다.

교체하지 않고 보완하기

이번 연구에 등록한 여성 1만6명 중 26명은 혈액검사에서 처음 검출된 암 진단을 받았다.

이 26개의 암 중 14개의 암이 난소, 신장, 림프계와 같은 장기에 있었으며, 이런 암에 대해서는 승인된 검진검사가 존재하지 않았다. 이 중 9개는 원래 위치에서 아직 전이되지 않은 암이었다.

파파도풀로스 박사는 "이러한 암은 이미 널리 퍼진 암에 비해 치료 성공 가능성이 높다"고 말했다.

시험 중에 혈액검사에서 확인되지 않은 24개의 암이 표준 검진에 의해 추가로 검출되었는데, 유방암 20개, 폐암 3개, 대장암 1개였다. 24개의 암 중 22개가 초기 단계 암이었다.

또한 이번 연구에서 46명의 여성이 혈액검사와 표준검사에서 모두 검출되지 않은 암에 대한 진단을 받았다. 이 46개의 진단 중 대부분은 한 여성이 증상을 보고한 후에 일어났다.

"그렇다면, 그러한 [혈액] 검사는 시험 결과에 기초하여 다수의 쓸데없는 침습적 후속 시험을 하지 않고 안전하게 수행될 수 있는가? 그렇다," 라고 파파도풀로스 박사가 말했다.

AACR의 같은 회의의 다른 발표에서는 이미 암 소견에 대한 검사를 받고 있는 사람들에게 암을 성공적으로 감지한 추가적인 액체 생검 검사를 강조하였다.

"두 연구 모두 우리가 올바른 방향으로 나아가고 있다는 것을 보여주었다. 하지만 우리는 거기에 없었다."라고 헌츠맨 박사는 말했다. 이 검사들은 정식으로 채택될 때까지 암으로 사망할 가능성을 줄였다는 것을 보여줄 필요가 있다.

CancerSEEK 팀은 FDA 승인 신청을 목표로 더 큰 연구를 계획하고 있다고 파파도폴로스 박사는 말했다. 이 연구는 DECTR-A와 디자인이 비슷하지만 남성과 더 넓은 연령층을 포함한다. 또한 CancerSEEK 검사의 최신 버전을 사용할 것이다.

그러나 FDA 승인 여부는 그러한 검사를 위한 첫 단계일 뿐이라고 랜소호프 박사는 경고했다. "가장 중요한 목표는 미국 예방 서비스 태스크포스(TF)와 메디케어와 메디케이드 같은 의료 보험 및 의료 서비스 센터와 같은 비용을 지불할 기관과 의사와 환자들이 정할 것."이라고 그는 말했다. 그는 "일반적으로, 검진검사가 피해보다 더 많은 혜택을 준다는 것을 보여주기 전까지는 이 정도의 지원을 받지 못할 것"이라고 덧붙였다.

"목표가 있는 이유는 검진검사가 건강한 사람들의 삶을 방해하고 있기 때문이다. 따라서 우리는 정말로 이익이 있다고 확신하지 않는 한 그렇게 하지 않는다. 그리고 이익의 의미에 대한 널리 알려진 정의는 암으로 인한 사망률 감소이다. 혈액검사가 겨냥한 암의 암세포가 있는지 여부는 현재로선 알 수 없다."고 랜소호프 박사가 말했다.

스리바스타바 박사는 "다중 암 검진을 위해 혈액 검사를 사용하는 것에 대한 연구가 진행 중에 있다"고 말했다. "증상이 없는 사람들에게 이러한 검사를 사용하는 데 어려움이 남아있지만 AACR에서 제시된 두 연구는 획기적이며, 현재 권장 검진검사를 받지 않은 암을 궁극적으로 조기에 발견하는 희망을 준다,"라고 그는 말했다.

파파도풀로스 박사는 "이러한 혈액검사를 통해 난소암이나 간암과 같은 암으로 인한 사망자를 줄일 수 있을 것으로 기대하고 있다"고 말했다. 그러나 혈액 검사가 현재 병원에서 사용되고 있는 암 검사 방법을 대체할 것 같지는 않다고 그는 덧붙였다.

"모든 혈액검사는 (유방, 대장, 폐암의 경우) 표준 치료 검진을 보완하고 추가할 필요가 있다. 왜냐하면 표준 치료 검진은 효과가 있기 때문이다."

Study Examines Whether Blood Test Can Identify Early Cancers

June 2, 2020, by NCI Staff

In a new study, an experimental blood test identified cancers for which there are recommended screening tests and other cancer types for which no screening tests exist.

In the first study of its kind, a blood test combined with imaging tests detected tumors—some at an early stage—in women without a history of cancer or any symptoms.

The blood test identified breast, lung, and colorectal cancers, for which there are recommended screening tests. But it also identified seven other cancer types for which no screening tests exist.

Researchers led by Nickolas Papadopoulos, Ph.D., of Johns Hopkins University School of Medicine, designed the study to see whether it was possible to use such a blood test to detect cancers before symptoms developed. They also wanted to make sure the testing process did not cause participants distress or lead to many unnecessary diagnostic procedures.

The study was not designed to determine whether finding and treating the cancers identified by the test reduced the number of deaths from cancer among participants.

The findings were presented at the American Association for Cancer Research (AACR) annual meeting and published in Science on April 28.

Although it’s counterintuitive, detecting a cancer early does not necessarily reduce the likelihood of dying from cancer, explained David Ransohoff, M.D., of UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center, who was not involved with the study. Some screening may actually cause more harm than good, Dr. Ransohoff said.

Such potential harms can include the identification of very early-stage cancers that would not have affected someone during their lifetime, a phenomenon known as overdiagnosis, or that may lead to unnecessary invasive procedures or treatments—known as overtreatment.

In the study, use of the blood test, along with standard imaging procedures, led to the detection of 26 cancers among approximately 10,000 study participants. The test also provided some false-positive findings, mistakenly indicating some women had cancer when further testing showed that they did not.

However, only 38 women who received false-positive test results ended up having additional follow-up tests after the initial imaging, and most of these women had noninvasive or minimally invasive testing.

A larger study that specifically examines whether such a test could reduce deaths from cancer is needed before the test could potentially be adopted as an everyday approach for cancer screening, explained Sudhir Srivastava, Ph.D., M.P.H., of NCI's Division of Cancer Prevention.

“But this is a landmark study in terms of its conception, design, and application. This likely shows how [cancer] screening will happen in the future,” he said.

Two-Way Communication with Tumors

All tumors, no matter how small, maintain a connection to the bloodstream to pull in needed nutrients. This communication goes two ways, with proteins and genetic material spilling from the tumor into the circulation.

Researchers have been taking advantage of this tumor-to-bloodstream spillover by developing what have come to be called liquid biopsies. These tests can use blood (or other bodily fluids) to noninvasively detect cancer or track the status of cancer in somebody undergoing treatment.

And “screening is top of the heap in terms of potential impact [of these tests]. It's also the greatest challenge,” said David Huntsman, M.D., of the University of British Columbia, Vancouver, speaking at the AACR meeting. “Screening requires high sensitivity and near-perfect specificity.” That is, a screening test must be very good at finding cancer if it exists. And it shouldn’t identify people as having cancer when they don’t.

Dr. Papadopoulos and his colleagues have been developing their test, called CancerSEEK, for over a decade. The version used in the study detects alterations in 16 genes associated with cancer, in pieces of tumor DNA circulating in the bloodstream. It also measures the blood levels of 9 proteins overproduced by some cancer types. In 2018, the team published results from a study where another version of the test correctly identified most women with endometrial cancer and one-third of women with ovarian cancer.

But the women in that study were already known to have cancer. Such cancers are likely to be larger, more advanced, and easier to pick up with a blood test than undiagnosed, early-stage cancers, explained Dr. Papadopoulos.

Reducing False Alarms

To see if CancerSEEK could find small, previously undetected cancers, the researchers enrolled 10,006 women aged 65 to 75 with no known cancer in their study, called DETECT-A. They included only women to increase the likelihood of picking up ovarian cancer, which is often not found until it’s already at an advanced stage and for which there is no approved screening test.

Several measures were taken during the trial to decrease the number of women experiencing stress or potentially unnecessary diagnostic procedures.

For example, women were told when enrolling in the trial that they might be contacted randomly for a second blood test regardless of their initial results. This reduced the chance of causing fear from a callback to confirm a positive result on the first test. Genetic counselors were available to participants at all stages of the trial, and women were strongly encouraged to receive standard screening tests, in compliance with recommendations, during the follow-up period.

If the initial blood test for a woman picked up high levels of one of the genes or proteins indicative of cancer, they were invited back for a second test. If the second test came back positive, and if other health conditions could not account for the test results, they were referred for a whole-body PET‒CT scan. Only participants with a finding on the PET‒CT imaging that was suspicious for cancer were referred to an oncologist for further diagnostic testing.

All these steps “were important in terms of minimizing overdiagnosis,” said Dr. Srivastava.

To Complement, Not Replace

Out of 10,006 women who enrolled in the study, 26 eventually received a diagnosis of cancer first detected by the blood test.

Of those 26 cancers, 14 were in organs such as the ovaries, kidney, and lymphatic system, for which no approved screening tests exist. Nine of these were cancers that had not yet spread from their original location.

Such cancers “have a higher chance of successful treatment,” compared with cancers that have already spread widely, said Dr. Papadopoulos.

During the trial, 24 additional cancers not identified by the blood test were picked up by standard screening: 20 breast cancers, 3 lung cancers, and 1 colorectal cancer. Of the 24 cancers, 22 were early-stage cancers.

In addition, 46 women in the study received a diagnosis of cancer that was detected neither by the blood test nor standard screening. Most of these 46 diagnoses occurred after a woman reported symptoms.

"So, can such a [blood] test be performed safely, without triggering a large number of futile, invasive follow-up tests based on the test results? Yes," said Dr. Papadopoulos.

Another presentation during the same session at AACR highlighted an additional liquid biopsy test under development that successfully detected cancer in people already undergoing testing for a suspected cancerExit Disclaimer.

“Both studies have shown that we're moving in the right direction. But we're not there,” said Dr. Huntsman. These tests need to be shown to reduce the chance of dying from cancer “to get us to the point where these tests could be adopted.”

The CancerSEEK team is planning a larger study with the goal of applying for FDA approval, Dr. Papadopoulos said. That study will be similar in design to DETECT-A, but include men and a wider range of age groups. It will also use an updated version of the CancerSEEK test.

But FDA approval would be only the first step for such a test, Dr. Ransohoff cautioned. “The high bar is going to be set by the US Preventive Services Task ForceExit Disclaimer and ... payers like the Centers for Medicare and Medicaid Services. And then by doctors and patients,” he said. The general rule, he added, is that a screening test will not get this level of support until it shows it provides more benefit than harm.

“The reason that high bar is there is because, with screening, we're interfering in the lives of healthy people. So, we don't do it unless we're really sure that there's a benefit,” Dr. Ransohoff continued. “And the widely accepted definition of what benefit means is a mortality reduction from cancer. [Currently], we don’t know if there is one for the cancers targeted by these blood tests.”

There's a substantial amount of ongoing research into using a blood test to screen for multiple cancers, Dr. Srivastava noted. "While challenges remain in using these tests in people without symptoms, the two studies presented at AACR are groundbreaking, and offer hope for the eventual early detection of cancers that currently don't have a recommended screening test,” he said.

The hope for such blood tests is that they could eventually reduce the number of deaths from cancer types such as ovarian or liver cancer, which are uncommon but deadly when found late, said Dr. Papadopoulos. But it’s unlikely that a blood test would replace the cancer screening methods currently used in the clinic, he added.

“Any blood test needs to complement and add to standard-of-care screening [for breast, colorectal, and lung cancer], because standard-of-care screening works.”